IRW-PRESS: Medigene AG: Medigene zeigt positives Sicherheitsprofil von
TCR-T-Zellen mit kostimulatorischem Switch-Protein auf AACR 2024 Meeting
Planegg/Martinsried (IRW-Press / 08.04.2024) - Die Medigene AG (Medigene oder
das "Unternehmen", FWB: MDG1, Prime Standard) ein immunonkologisches
Plattformunternehmen, das sich auf die Erforschung und Entwicklung von
T-Zell-Immuntherapien für solide Tumore konzentriert, präsentiert heute auf der
Jahrestagung 2024 der American Association for Cancer Research (AACR), die vom
5. bis 10. April 2024 in San Diego, USA, stattfindet, eine bessere
Funktionalität rekombinanter T-Zell-Rezeptoren (rTCR) sowie ein positives
Sicherheitsprofil, wenn rTCR-T-Zellen mit dem kostimulatorischen Switch-Protein
(CSP) PD1-41BB verbessert werden.
Das Poster mit dem Titel "TCR-gated control of costimulatory switch protein
(CSP) activation in rTCR-T cells expressing PD1-41BB" ist auf der Website von
Medigene unter https://medigene.de/wissenschaft/abstracts/ verfügbar.
Die Behandlung von soliden Tumoren mit TCR-T-Therapien ist nach wie vor mit
großen Herausforderungen verbunden. Eine verminderte T-Zell-Funktionalität und
eine Erschöpfung der T-Zellen werden durch mehrere Faktoren innerhalb der
feindlichen Tumormikroumgebung (TME) verursacht. Programmed cell death ligand-1
(PD-L1), welches von Tumorzellen im TME exprimiert wird, greift das programmed
cell death protein-1 (PD-1) an, welches von aktivierten T-Zellen exprimiert
wird, und führt so zu einer Erschöpfung der T-Zellen und erleichtert dem Tumor
die Flucht vor dem Immunsystem. Dadurch können sich Krebszellen vermehren und
metastasieren, ohne vom Immunsystem des Wirts erkannt zu werden. Um diesem
hemmenden Mechanismus entgegenzuwirken, kann ein PD1-41BB-CSP in rTCR-T-Zellen
gemeinsam exprimiert werden, wodurch ein hemmendes Signal, das über die
PD-1-PD-L1-Achse vermittelt wird, in ein kostimulatorisches Signal umgewandelt
wird, das die Funktionalität der TCR-T-Zellen verbessert.
"Die End-to-End-Plattform von Medigene bietet einen differenzierten Ansatz zur
Bewältigung der wesentlichen Herausforderungen, einschließlich des
immunsuppressiven TME von soliden Tumoren, bei der Entwicklung wirksamer,
sicherer und beständiger TCR-T-Therapien. Das PD1-41BB CSP ist unsere
firmeneigene Verbesserungstechnologie, welche die Immunfunktion und die
Persistenz von TCR-T-Zellen im TME verbessert, wodurch eine bessere Wirksamkeit
und eine anhaltende Immunantwort gegen Krebs erreicht wird", sagte Dolores
Schendel, Chief Scientific Officer von Medigene. "Die neuesten Daten unseres
Leitprogramms MDG1015, einer TCR-T-Therapie der dritten Generation, die auf
NY-ESO-1/ LAGE-1a gerichtet ist und mit unserem PD1-41BB CSP verbessert ist,
zeigen, dass die PD1-41BB-Effekte durch die vorherige Bindung an ein
Krebsantigen mit unserem 3S-TCR gesteuert werden kann. Dies stellt einen
sicheren und wirksamen Ansatz zur Verbesserung der klinischen Ergebnisse bei
schwer zu behandelnden soliden Tumoren wie Magenkrebs, Eierstockkrebs,
myxoiden/rundzelligen Liposarkomen und synovialen Sarkomen dar. Auf Grundlage
unserer positiven Interaktionen mit den Zulassungsbehörden für MDG1015 freuen
wir uns darauf, unseren Antrag für die IND/CTA-Einreichung voranzutreiben und
erwarten die IND/CTA-Zulassung in der zweiten Hälfte des Jahres 2024."
Die auf dem Poster vorgestellten Daten zeigen, dass das CSP-vermittelte
kostimulatorische Signal TCR-gesteuert (TCR-gated) ist, da die Kostimulierung
nur stattfindet, wenn ein spezifischer Peptid-Human-Leukozyten-Antigen
(pHLA)-Komplex auf einer Tumorzelle vorhanden ist und ein Signal durch den von
den TCR-T-Zellen exprimierten rTCR auslöst. Die verstärkte T-Zell-Funktionalität
von rTCR-T-Zellen, die mit dem CSP verbessert sind, erhöhte die Sekretion von
Interferon (IFN) nur, wenn die Tumorzellen gleichzeitig das pHLA-Zielantigen
und PD-L1 aufwiesen. Darüber hinaus zeigten rTCR-T-Zellen, die mit dem CSP
verbessert sind, eine hohe Sensitivität bei der Erkennung verschiedener
Tumorzelllinien unterschiedlichen Ursprungs, wie Melanom, Sarkom und Magenkrebs,
die in vitro unterschiedliche Konzentrationen von pHLA und PD-L1 aufwiesen. Eine
schnelle und nachhaltige Abtötung von aus 3D-Tumorsphäroiden erfolgte nur, wenn
Tumorzellen PD-L1-positiv waren und gleichzeitig das spezifische
pHLA-Zielantigen besaßen.
Wichtig dabei ist, dass gesunde Zellen nicht erkannt wurden, wenn ihnen das
pHLA-Zielantigen fehlte, unabhängig von der PD-L1-Ausprägung. Dies unterstreicht
die Sicherheit der Kombination des CSP mit einem rTCR zur Generierung von
rTCR-T-Zellen, die in vitro keine Anzeichen von Toxizität für verschiedene
gesunde Gewebe zeigten.
--- Ende der Pressemitteilung ---
Über Medigene AG
Medigene AG (FWB: MDG1) ist ein immunonkologisches Plattformunternehmen, das
sich auf die Entwicklung von differenzierten T-Zell-Therapien zur Behandlung von
soliden Tumoren spezialisiert hat. Die End-to-End-Plattform umfasst mehrere
proprietäre und exklusive Technologien, die es dem Unternehmen ermöglichen,
optimale T-Zell-Rezeptoren sowohl gegen Krebs-Testis-Antigene als auch gegen
Neoantigene zu generieren. Diese T-Zell-Rezeptor-modifizierte (TCR)-T-Zellen
werden dann verbessert, um erstklassige, differenzierte TCR-T-Therapien für
mehrere solide Tumorindikationen zu entwickeln, wobei die
Arzneimittelzusammensetzung hinsichtlich Sicherheit, Wirksamkeit und
Beständigkeit optimiert ist. Die End-to-End-Plattform bietet Produktkandidaten
sowohl für die eigene Therapeutika-Pipeline als auch für Partnerschaften.
Medigenes führendes TCR-T-Programm MDG1015 wird voraussichtlich in der zweiten
Hälfte des Jahres 2024 die IND/CTA-Zulassung erhalten. Für weitere Informationen
besuchen Sie bitte https://medigene.de/.
Über Medigenes TCR-T-Zellen
T-Zellen stehen im Mittelpunkt der therapeutischen Ansätze von Medigene. Die
Immuntherapien von Medigene helfen, die körpereigenen Abwehrprozesse des
Patienten zu aktivieren und die T-Zellen im Kampf gegen den Krebs zu nutzen. Die
Therapien von Medigene rüsten die patienteneigenen T-Zellen mit
tumorspezifischen T-Zell-Rezeptoren (TCRs) aus und schaffen so TCR-modifizierte
T-Zellen mit erhöhtem Potenzial, Krebszellen zu erkennen und effizient
abzutöten. Medigenes Ansatz zur Immuntherapie zielt darauf ab, die Toleranz des
Patienten gegenüber Krebszellen und die tumorbedingte Immunsuppression zu
überwinden. Durch die Aktivierung der T-Zellen des Patienten außerhalb des
Körpers, ihre genetische Modifizierung mit tumorspezifischen TCRs und die
Vermehrung der daraus resultierenden aktivierten TCR-T-Zellen können Patienten
schnell eine große Anzahl tumorspezifischer T-Zellen zur Krebsbekämpfung
verabreicht werden.
Über Medigenes MDG1015-Programm
MDG1015 ist eine neuartige TCR-T-Therapie der dritten Generation, die auf
NY-ESO-1 / LAGE-1a abzielt, ein gut angreifbares und validiertes
Krebs-Hoden-Antigen, das in verschiedenen Tumorarten vorkommt. MDG1015 enthält
unseren NY-ESO-1 / LAGE-1a TCR mit optimaler Affinität (sensitiv, spezifisch und
sicher)in Kombination mit unserem proprietären PD1-41BB-kostimulatorischen
Switch-Protein, der die PD1/PD-L1-Hemmungsachse blockiert und gleichzeitig die
T-Zelle über den gut beschriebenen -41BB-Signalweg aktiviert, was die Aktivität
und Persistenz der TCR-T-Zellen in der feindlichen Tumormikroumgebung erhöht.
MDG1015 durchläuft derzeit IND/CTA-Zulassungsstudien, wobei die
IND/CTA-Zulassung in der zweiten Hälfte des Jahres 2024 erwartet wird.
Über Medigenes kostimulatorisches PD1-41BB-Switch-Protein
Checkpoint-Inhibition über den PD-1/PD-L1-Signalweg:
Es ist bekannt, dass solide Tumorzellen speziell von aktivierten T-Zellen
abgetötet werden können. Die Tumorzellen können diesen Angriffen entkommen,
indem sie hemmende Moleküle auf ihrer Oberfläche exprimieren, so genannte
"Checkpoint-Proteine" wie den "Programmed Death Ligand 1" (PD-L1). In diesem
Fall werden T-Zellen inaktiviert, die PD-1, den natürlichen Rezeptor für PD-L1,
exprimieren. Die Expression von PD-L1 durch Tumore stellt also einen adaptiven
Immunresistenzmechanismus dar, der zum Überleben und Wachstum von Tumoren führen
kann.
Der kostimulatorische Signalweg über 4-1BB (CD137):
Eine effektive Immunreaktion von T-Zellen auf Antigene erfordert typischerweise,
dass neben der primären Stimulation durch das Antigen über den T-Zell-Rezeptor
(TCR) auch kostimulatorische Signale empfangen werden. Die intrazellulären
Signaldomänen des 4-1BB-Proteins bieten einen gut charakterisierten Weg zur
positiven Verstärkung der T-Zell-Reaktionen.
Das kostimulatorische PD1-41BB Switch-Protein von Medigene macht sich die
Bindung von PD-1 auf den T-Zellen an PD-L1 auf Tumoren zunutze. Im
Switch-Protein wurde die hemmende Signaldomäne von PD-1 durch die aktivierende
Signaldomäne von 4-1BB ersetzt. Infolgedessen leitet das Switch-Protein anstelle
des normalerweise hemmenden Signals via PD-1 ein aktivierendes Signal an die
TCR-T-Zellen weiter. Dadurch können sich die PD1-41BB-modifizierten TCR-T-Zellen
in Gegenwart von PD-L1-positiven Tumorzellen stark vermehren und bei
wiederholter Exposition eine stärkere Abtötung der Tumorzellen vermitteln.
Außerdem verbessern die durch das Switch-Protein übermittelten Signale auch die
metabolische Fitness von TCR-T-Zellen und ermöglichen ihnen eine bessere
Funktionalität trotz niedrigem Glukosespiegel oder hohen Mengen des
immunsuppressiven Faktors TGFß - beides Merkmale, die typisch für eine stark
feindselige Umgebung um den Tumor herum sind.
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