IRW-PRESS: Medigene AG: Medigene präsentiert effizientes 6-Tage
TCR-T-Therapie- Produktionsverfahren mit ausgeprägten Stammzelleigenschaften
Planegg/Martinsried (27.06.2024 / IRW-Press)
Die Medigene AG (Medigene oder das "Unternehmen", FWB: MDG1, Prime Standard) ein
immunonkologisches Plattformunternehmen, das sich auf die Erforschung und
Entwicklung von T-Zell-Immuntherapien für solide Tumore konzentriert, gibt heute
auf dem 7. Cell and Gene Therapy In-Depth Focus Summit vom 27. bis 28. Juni 2024
in Peking, China, einen umfangreichen Überblick über seinen Leitkandidaten
MDG1015, eine T-Zell-Rezeptor- modifizierte T-Zell-Therapie (TCR-T) der dritten
Generation. MDG1015 ist auf dem Weg in die klinische Entwicklungsphase und zielt
auf das Krebs-Testis-Antigen (CTA) NY-ESO-1 / LAGE-1a (New York esophageal
squamous cell carcinoma 1 / L Antigen Family Member-1a) ab und wird durch das
firmeneigenen kostimulatorische PD1-41BB Switch-Protein (CSP) verbessert.
Die Präsentation mit dem Titel "MDG1015: a 3rd Generation TCR-T Therapy
Incorporating the PD1-41BB Costimulatory Switch Protein, Advancing to the
Clinic" ist auf der Website von Medigene unter
https://medigene.de/wissenschaft/abstracts/ verfügbar.
"Die gezielte Behandlung von Tumoren, die CTAs exprimieren, hat bereits
vielversprechende klinische Ergebnisse erbracht, dennoch besteht nach wie vor
die Notwendigkeit, die Wirksamkeit, Sicherheit und Dauerhaftigkeit des
Ansprechens nicht nur bei seltenen Indikationen, sondern auch bei häufigeren
soliden Tumorarten zu verbessern. Wir gehen diese Herausforderungen mit einer
umfassenden Strategie an, die mit der Entwicklung eines erstklassigen TCRs
beginnt, der sensitiv, spezifisch und sicher ist (3S TCR). Darüber hinaus sorgt
unser innovativer Ansatz nicht nur für eine verstärkte Funktionalität der
TCR-T-Zellen durch die Kombination unserer 3S-TCRs mit dem PD1-41BB-CSP, sondern
legt auch großen Wert auf den Herstellungsprozess des Arzneimittels (AM). Dieser
Prozess ist für die Herstellung wirksamer, sicherer und dauerhafter
TCR-T-Therapien von entscheidender Bedeutung", erklärte Kirsty Crame, MD, VP
Clinical Strategy & Development.
"Wir konzentrieren uns auf die Optimierung der AM-Zusammensetzung, um die
Ex-vivo- Herstellungsdauer zu verkürzen und damit die Gesamtdauer der Therapie,
die sogenannte vein-to-vein-Zeit, für die Patienten zu reduzieren. Dies wird bei
gleichzeitiger Aufrechterhaltung der höchsten Anforderungen an Sicherheit,
Wirksamkeit und Dauerhaftigkeit erreicht."
Ein Vorteil der Kombination des PD1-41BB CSP mit den 3S-TCRs des Unternehmens
hat sich in zahlreichen In-vitro-Tests gezeigt, die eine erhöhte
TCR-T-Zellproliferation, eine überlegene TCR-T-Zellfunktionalität sowie eine
schnelle und konsistente Eliminierung von Tumorzellen im Vergleich zu
TCR-T-Zellen ohne CSP zeigten. Dieser Effekt ist nachweislich "gated", d.h. er
tritt erst auf, nachdem der 3S-TCR an sein spezifisches Zielmolekül gebunden
hat. Dies ist ein wichtiges Sicherheitsmerkmal der TCR-T-Programme der dritten
Generation von Medigene. Darüber hinaus hat Medigene einen effizienten 6-tägigen
Herstellungsprozess entwickelt, der die Anreicherung von CD8+ T-Zellen unter
Beibehaltung ihrer Stammzelleneigenschaften ermöglicht. Forschungsergebnisse
zeigen, dass AM mit mehr stammzellähnlichen Eigenschaften eine höhere
Wirksamkeit und länger anhaltende Reaktionen aufweisen. Durch den Einbau des
PD1-41BB CSP entfällt die Notwendigkeit von CD4+ T-Zellen innerhalb der AM, so
dass CD8+ T-Zellen die notwendigen Zytokine, die von den CD4+ Zellen
bereitgestellt worden wären, unabhängig produzieren können. Dieser Ansatz
mindert die mit CD4+ T-Zellen verbundenen potenziellen Risiken und kann sowohl
die Sicherheit als auch die therapeutische Wirksamkeit der Behandlung erhöhen.
Der Investigational New Drug (IND)- Antrag für Medigenes führendes
TCR-T-Programm MDG1015 ist für das dritte Quartal 2024 und der Clinical Trial
Application (CTA)-Antrag für das vierte Quartal 2024 geplant. Die klinischen
Anwendungsgebiete für MDG1015 wurden in erster Linie auf Grundlage eines
erheblichen ungedeckten medizinischen Bedarfs, des Vorhandenseins des
Zielmoleküls und/oder der PD-L1-Expression ausgewählt. Dies führte zur Auswahl
von Magenkrebs, Eierstockkrebs, myxoiden/rundzelligen Liposarkomen und
synovialen Sarkomen als erste klinische Indikationen. Vorbehaltlich zusätzlicher
Finanzierung wird die Aufnahme des ersten Patienten bis Ende 2024 erwartet. Auf
der Grundlage dieses Zeitplans will das Unternehmen im vierten Quartal 2025
erste Daten aus der Dosis-Steigerungsphase vorlegen.
Über Medigene AG
Medigene AG (FWB: MDG1) ist ein immunonkologisches Plattformunternehmen, das
sich auf die Entwicklung von differenzierten T-Zell-Therapien zur Behandlung von
soliden Tumoren spezialisiert hat. Die End-to-End-Plattform umfasst mehrere
proprietäre und exklusive Technologien, die es dem Unternehmen ermöglichen,
optimale T-Zell-Rezeptoren sowohl gegen Krebs-Testis-Antigene als auch gegen
Neoantigene zu generieren. Diese T-Zell-Rezeptor-modifizierte (TCR)-T-Zellen
werden dann verbessert, um erstklassige, differenzierte TCR-T-Therapien für
mehrere solide Tumorindikationen zu entwickeln, wobei die
Arzneimittelzusammensetzung hinsichtlich Sicherheit, Wirksamkeit und
Beständigkeit optimiert ist. Die End-to-End-Plattform bietet Produktkandidaten
sowohl für die eigene Therapeutika-Pipeline als auch für Partnerschaften.
Medigenes führendes TCR-T-Programm MDG1015 ist auf Kurs für den IND-Antrag im 3.
Quartal 2024 und den CTA- Antrag im 4. Quartal 2024. Für weitere Informationen
besuchen Sie bitte https://medigene.de/.
Über Medigenes MDG1015-Programm
MDG1015 ist eine neuartige TCR-T-Therapie der dritten Generation, die auf
NY-ESO-1 / LAGE-1a abzielt, ein gut angreifbares und validiertes
Krebs-Hoden-Antigen, das in verschiedenen Tumorarten vorkommt. MDG1015 enthält
unseren NY-ESO-1 / LAGE-1a TCR mit optimaler Affinität (sensitiv, spezifisch und
sicher) in Kombination mit unserem proprietären PD1-41BB-kostimulatorischen
Switch-Protein, das die PD1/PD-L1-Hemmungsachse blockiert und gleichzeitig die
T-Zelle über den gut beschriebenen 4-1BB-Signalweg aktiviert, was die Aktivität
und Persistenz der TCR-T-Zellen in der feindlichen Tumormikroumgebung erhöht.
MDG1015 durchläuft derzeit IND/CTA-Zulassungsstudien, wobei die
IND/CTA-Zulassung in der zweiten Hälfte des Jahres 2024 erwartet wird.
Über Medigenes kostimulatorisches PD1-41BB-Switch-Protein
Checkpoint-Inhibition über den PD-1/PD-L1-Signalweg:
Es ist bekannt, dass solide Tumorzellen speziell von aktivierten T-Zellen
abgetötet werden können. Die Tumorzellen können diesen Angriffen entkommen,
indem sie hemmende Moleküle auf ihrer Oberfläche exprimieren, so genannte
"Checkpoint-Proteine" wie den "Programmed Death Ligand 1" (PD-L1). In diesem
Fall werden T-Zellen inaktiviert, die PD-1, den natürlichen Rezeptor für PD-L1,
exprimieren. Die Expression von PD-L1 durch Tumore stellt also einen adaptiven
Immunresistenzmechanismus dar, der zum Überleben und Wachstum von Tumoren führen
kann.
Der kostimulatorische Signalweg über 4-1BB (CD137):
Eine effektive Immunreaktion von T-Zellen auf Antigene erfordert typischerweise,
dass neben der primären Stimulation durch das Antigen über den T-Zell-Rezeptor
(TCR) auch kostimulatorische Signale empfangen werden. Die intrazellulären
Signaldomänen des 4-1BB-Proteins bieten einen gut charakterisierten Weg zur
positiven Verstärkung der T-Zell-Reaktionen.
Das kostimulatorisches PD1-41BB Switch-Protein von Medigene macht sich die
Bindung von PD-1 auf den T-Zellen an PD-L1 auf Tumoren zunutze. Im
Switch-Protein wurde die hemmende Signaldomäne von PD-1 durch die aktivierende
Signaldomäne von 4-1BB ersetzt. Infolgedessen leitet das Switch-Protein anstelle
des normalerweise hemmenden Signals via PD-1 ein aktivierendes Signal an die
TCR-T-Zellen weiter. Dadurch können sich die PD1-41BB-modifizierten TCR-T-Zellen
in Gegenwart von PD-L1-positiven Tumorzellen stark vermehren und bei
wiederholter Exposition eine stärkere Abtötung der Tumorzellen vermitteln.
Außerdem verbessern die durch das Switch-Protein übermittelten Signale auch die
metabolische Fitness von TCR-T-Zellen und ermöglichen ihnen eine bessere
Funktionalität trotz niedrigem Glukosespiegel oder hohen Mengen des
immunsuppressiven Faktors TGFß - beides Merkmale, die typisch für eine stark
feindselige Umgebung um den Tumor herum sind.
Aus Gründen der leichteren Lesbarkeit wird auf eine geschlechterspezifische
Differenzierung verzichtet. Entsprechende Begriffe gelten im Sinne der
Gleichbehandlung für beide Geschlechter.
Medigene AG
Pamela Keck
Tel.: +49 89 2000 3333 01
E-Mail: investor@medigene.com
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