IRW-PRESS: Medigene AG: Medigene präsentiert überlegene
TCR-T-Zell-Funktionalität bei Verwendung eines kostimulatorischen
Switch-Proteins
Planegg/Martinsried (IRW-Press / 02.05.2024) - Die Medigene AG (Medigene oder
das "Unternehmen", FWB: MDG1, Prime Standard) ein immunonkologisches
Plattformunternehmen, das sich auf die Erforschung und Entwicklung von
T-Zell-Immuntherapien für solide Tumore konzentriert, präsentierte auf dem 7th
International Neoantigen Summit, der vom 29. April bis zum 1. Mai 2024 in
Amsterdam, Niederlande, stattfand, eine überlegene Funktionalität von
T-Zell-Rezeptor-modifizierten (TCR)-T-Zellen bei Kombination von 3S-TCRs mit
optimaler Affinität (sensitiv, spezifisch und sicher) mit dem PD1-41BB
kostimulatorischen Switch-Protein (CSP).
Die Präsentation mit dem Titel "KRAS Mutation-Specific TCR-T Cells are Empowered
for Improved Multi-Functionality & Durability by Inclusion of a Costimulatory
Switch Protein" ist auf der Website von Medigene unter
https://medigene.de/wissenschaft/abstracts/ verfügbar.
Die Überwindung der immunsuppressiven Mikroumgebung (TME) eines soliden Tumors
stellt eine wesentliche Hürde für nachhaltige TCR-T-Therapien bei Patienten dar.
Die PD-1/PD-L1-Achse unterdrückt die Aktivierung, Vermehrung,
Überlebensfähigkeit, Zytokinsekretion und Zytotoxizität von T-Zellen im TME,
wenn Tumorzellen PD-L1 aufweisen. Das PD1-41BB CSP des Unternehmens wirkt diesem
Selbstverteidigungsmechanismus des Tumors gegen T-Zellen wirksam entgegen, da
hier die hemmende Signaldomäne von PD-1 durch die aktivierende Signaldomäne von
4-1BB ersetzt wurde. TCR-T-Zellen, die das CSP exprimieren, zeigen eine
verbesserte Funktionalität, da das eigentlich hemmende Signal des Tumors
aktivierend auf sie wirkt.
"Unser PD1-41BB CSP ist ein proprietärer Bestandteil unserer End-to-End (E2E)
Plattform. Diese innovative Technologie kann mit verschiedenen 3S-TCRs mit
optimaler Affinität, die auf Krebs-Testis-Antigene oder Neoantigene abzielen und
mittels unseres Hochdurchsatz-TCR-Entdeckungsprozesses generiert wurden,
kombiniert werden", sagte Dr. Selwyn Ho, Chief Executive Officer bei Medigene.
"Umfassende in-vitro-Untersuchungen unterstreichen die erheblichen Vorteile der
Verbesserung von 3S-TCRs mit unserem PD1-41BB CSP und belegen das enorme
Potenzial zur Überwindung des immunsuppressiven TME solider Tumore. Diese
innovative Kombination verspricht eine verbesserte und anhaltende Wirksamkeit
von TCR-T-Therapien bei schwer zu behandelnden soliden Tumoren. Das PD1-41BB-CSP
kann nicht nur zur Verbesserung von TCR-T-Therapien eingesetzt werden, sondern
kann auch die Funktionalität anderer Zelltypen verbessern und könnte in chimären
Antigenrezeptor-T-Zelltherapien eingesetzt werden."
"Unsere innovative Methode zur Entdeckung von TCRs hat es uns ermöglicht, TCRs
zu identifizieren, die über besondere zusätzliche Eigenschaften verfügen und in
Abwesenheit des CD8-Co-Rezeptors, eigentlich ein wichtiger Bestandteil der
Immunabwehr, funktionsfähig sind."
Die vorgestellten Daten zeigten die außergewöhnliche Spezifität und Sensitivität
von TCR-T-Zellen, die das PD1-41BB-CSP zusammen mit einem von drei verschiedene
3S-TCRs exprimieren, die das mKRAS (mutant Kirsten rat sarcoma viral oncogene
homologue) G12V-Neoantigen erkennen. Dies zeigte sich in einer erhöhten
Sekretion von Interferon gamma (IFN), die nur nach Stimulation der TCR-T-Zellen
mit mKRAS G12V-positiven Tumorzellen vorlag, nicht aber nach Stimulation mit
Tumor- oder gesunden Zelltypen, die das natürlich vorkommende
Wildtyp-KRAS-Protein exprimierten. Jeder der drei 3S-TCRs wies eine
außergewöhnlich hohe Sensitivität für das mKRAS-G12V-Neoantigen auf, was durch
ihre Aktivierung durch äußerst geringe Mengen des mKRAS-G12V-Peptids belegt
wurde. Die Koexpression des PD1-41BB CSP verbesserte die Funktionalität der
TCR-T-Zellen erheblich und ermöglichte eine anhaltende Zytotoxizität gegen
3D-Tumor-Sphäroide während mehrmaliger Tumorexposition, was die starke
Anti-Krebs-Aktivität der TCR-T-Zellen unterstrich.
Schließlich wiesen alle drei 3S-TCRs ein ausgezeichnetes Sicherheitsprofil auf.
TCR-T-Zellen, die einen der 3S-TCRs in Kombination mit dem PD1-41BB-CSP
exprimierten, wurden weder zur Sekretion von IFN veranlasst noch griffen sie
gesunde Zellen aus wichtigen Geweben oder Organen an, was ihre selektive
Zytotoxizität gegenüber Krebszellen ohne Toxizität für gesundes Gewebe belegte.
Über Medigene AG
Medigene AG (FWB: MDG1) ist ein immunonkologisches Plattformunternehmen, das
sich auf die Entwicklung von differenzierten T-Zell-Therapien zur Behandlung von
soliden Tumoren spezialisiert hat. Die End-to-End-Plattform umfasst mehrere
proprietäre und exklusive Technologien, die es dem Unternehmen ermöglichen,
optimale T-Zell-Rezeptoren sowohl gegen Krebs-Testis-Antigene als auch gegen
Neoantigene zu generieren. Diese T-Zell-Rezeptor-modifizierten (TCR)-T-Zellen
werden dann verbessert, um erstklassige, differenzierte TCR-T-Therapien für
mehrere solide Tumorindikationen zu entwickeln, wobei die
Arzneimittelzusammensetzung hinsichtlich Sicherheit, Wirksamkeit und
Beständigkeit optimiert ist. Die End-to-End-Plattform bietet Produktkandidaten
sowohl für die eigene Therapeutika-Pipeline als auch für Partnerschaften.
Medigenes führendes TCR-T-Programm MDG1015 wird voraussichtlich in der zweiten
Hälfte des Jahres 2024 die IND/CTA-Zulassung erhalten. Für weitere Informationen
besuchen Sie bitte https://medigene.de/.
Über Medigenes TCR-T-Zellen
T-Zellen stehen im Mittelpunkt der therapeutischen Ansätze von Medigene. Die
Immuntherapien von Medigene helfen, die körpereigenen Abwehrprozesse des
Patienten zu aktivieren und die T-Zellen im Kampf gegen den Krebs zu nutzen. Die
Therapien von Medigene rüsten die patienteneigenen T-Zellen mit
tumorspezifischen T-Zell-Rezeptoren (TCRs) aus und schaffen so TCR-modifizierte
T-Zellen mit erhöhtem Potenzial, Krebszellen zu erkennen und effizient
abzutöten. Medigenes Ansatz zur Immuntherapie zielt darauf ab, die Toleranz des
Patienten gegenüber Krebszellen und die tumorbedingte Immunsuppression zu
überwinden. Durch die Aktivierung der T-Zellen des Patienten außerhalb des
Körpers, ihre genetische Modifizierung mit tumorspezifischen TCRs und die
Vermehrung der daraus resultierenden aktivierten TCR-T-Zellen können Patienten
schnell eine große Anzahl tumorspezifischer T-Zellen zur Krebsbekämpfung
verabreicht werden.
Über Medigenes kostimulatorisches PD1-41BB-Switch-Protein
Checkpoint-Inhibition über den PD-1/PD-L1-Signalweg:
Es ist bekannt, dass solide Tumorzellen speziell von aktivierten T-Zellen
abgetötet werden können. Die Tumorzellen können diesen Angriffen entkommen,
indem sie hemmende Moleküle auf ihrer Oberfläche exprimieren, so genannte
"Checkpoint-Proteine" wie den "Programmed Death Ligand 1" (PD-L1). In diesem
Fall werden T-Zellen inaktiviert, die PD-1, den natürlichen Rezeptor für PD-L1,
exprimieren. Die Expression von PD-L1 durch Tumore stellt also einen adaptiven
Immunresistenzmechanismus dar, der zum Überleben und Wachstum von Tumoren führen
kann.
Der kostimulatorische Signalweg über 4-1BB (CD137):
Eine effektive Immunreaktion von T-Zellen auf Antigene erfordert typischerweise,
dass neben der primären Stimulation durch das Antigen über den T-Zell-Rezeptor
(TCR) auch kostimulatorische Signale empfangen werden. Die intrazellulären
Signaldomänen des 4-1BB-Proteins bieten einen gut charakterisierten Weg zur
positiven Verstärkung der T-Zell-Reaktionen.
Das kostimulatorisches PD1-41BB Switch-Protein von Medigene macht sich die
Bindung von PD-1 auf den T-Zellen an PD-L1 auf Tumoren zunutze. Im
Switch-Protein wurde die hemmende Signaldomäne von PD-1 durch die aktivierende
Signaldomäne von 4-1BB ersetzt. Infolgedessen leitet das Switch-Protein anstelle
des normalerweise hemmenden Signals via PD-1 ein aktivierendes Signal an die
TCR-T-Zellen weiter. Dadurch können sich die PD1-41BB-modifizierten TCR-T-Zellen
in Gegenwart von PD-L1-positiven Tumorzellen stark vermehren und bei
wiederholter Exposition eine stärkere Abtötung der Tumorzellen vermitteln.
Außerdem verbessern die durch das Switch-Protein übermittelten Signale auch die
metabolische Fitness von TCR-T-Zellen und ermöglichen ihnen eine bessere
Funktionalität trotz niedrigem Glukosespiegel oder hohen Mengen des
immunsuppressiven Faktors TGFß - beides Merkmale, die typisch für eine stark
feindselige Umgebung um den Tumor herum sind.
Über KRAS
KRAS (Kirsten rat sarcoma viral oncogene homologue) gehört zur Gruppe der
kleinen sogenannten Guanosin-5-Triphosphat (GTP)-bindenden Proteine, die als
RAS-ähnliche GTPasen bekannt sind. Unter physiologischen Bedingungen steuert
KRAS die Zellproliferation und das Überleben.
Bei Krebserkrankungen ist KRAS häufig verändert, und dies bei einer Vielzahl von
oft tödlich verlaufenden soliden Krebsarten wie dem duktalen Adenokarzinom der
Bauchspeicheldrüse, dem nicht-kleinzelligen Lungenkrebs und dem kolorektalen
Krebs. Mutationen im KRAS-Gen führen zur Bildung von Neoantigenen, die das
unkontrollierte Wachstum von Krebszellen fördern. Diese Mutationen innerhalb des
KRAS-Gens treten nur in Krebszellen auf und fehlen in gesundem Gewebe, was KRAS
zu einem attraktiven Angriffspunkt für TCR-T-Therapien macht.
T-Zell-Rezeptor-gesteuerte T-Zell-Therapien bieten einen vielversprechenden
Ansatz, um gegen diese Mutationen vorzugehen und die Herausforderungen solider
Tumoren zu bewältigen. Im Gegensatz zu CAR-T-Zellen, die für die Erkennung
Oberflächenantigene benötigen und möglicherweise nur begrenzt zugänglich sind,
erkennen TCR-T-Zellen ein breiteres Spektrum an Zielen, einschließlich
intrazellulärer Proteine wie Neoantigene. Aufgrund dieser einzigartigen
Fähigkeit eignen sich TCR-T-Therapien besonders gut für die Bekämpfung von
KRAS-Mutationen und anderen anspruchsvollen Neoantigenen.
Diese Mitteilung enthält bestimmte in die Zukunft gerichtete Aussagen. Diese
spiegeln die Meinung von Medigene zum Datum dieser Mitteilung wider. Die von
Medigene tatsächlich erzielten Ergebnisse können von den Feststellungen in den
zukunftsbezogenen Aussagen erheblich abweichen. Medigene ist nicht verpflichtet,
in die Zukunft gerichtete Aussagen zu aktualisieren. Medigene® ist eine Marke
der Medigene AG. Diese Marke kann für ausgewählte Länder Eigentum oder
lizenziert sein.
Aus Gründen der leichteren Lesbarkeit wird auf eine geschlechterspezifische
Differenzierung verzichtet. Entsprechende Begriffe gelten im Sinne der
Gleichbehandlung für beide Geschlechter.
Medigene AG
Pamela Keck
Tel.: +49 89 2000 3333 01
E-Mail: investor@medigene.com
Falls Sie die Zusendung von Informationen über Medigene zukünftig nicht mehr
wünschen, bitten wir um eine entsprechende Mitteilung per E-Mail
(investor@medigene.com), wir werden Sie dann von unserer Verteilerliste
streichen.
(Ende)
Aussender:
Medigene AG
Lochhamer Straße 11
82152 Planegg/Martinsried
Deutschland
Ansprechpartner: Medigene PR/IR
Tel.: +49 89 2000 3333 01
E-Mail: investor@medigene.com
Website: www.medigene.de
ISIN(s): DE000A1X3W00 (Aktie)
Börse(n): Regulierter Markt in Frankfurt; Freiverkehr in Berlin, Düsseldorf,
Hamburg, Hannover, München, Stuttgart, Tradegate
https://www.irw-press.at/prcom/images/messages/2024/74441/Planegg_medigene020524.001.png
NEWSLETTER REGISTRIERUNG:
Aktuelle Pressemeldungen dieses Unternehmens direkt in Ihr Postfach:
http://www.irw-press.com/alert_subscription.php?lang=de&isin=DE000A1X3W00
Mitteilung übermittelt durch IRW-Press.com. Für den Inhalt ist der Aussender
verantwortlich.
Kostenloser Abdruck mit Quellenangabe erlaubt.